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二次性副甲状腺機能亢進症

内科学 第10版

二次性副甲状腺機能亢進症(副甲状腺・カルシトニン・ビタミンD)
疾患概念
 ビタミンD不足/欠乏・活性化障害・不応性やPTH不応性などの基礎疾患に起因する血清Ca濃度の低下により,PTH分泌が持続的に亢進された病態を示す.亢進したPTHの作用により血清Caが正常化しても,PTHは持続的に高値となり,また副甲状腺への刺激が持続するため副甲状腺は過形成をきたす.この原因のうち圧倒的に多いのが慢性腎不全であり,以下これを中心に述べる.
疫学
 慢性腎不全に伴う二次性副甲状腺機能亢進症は大部分の慢性腎不全患者に認められる.また透析療法技術の著しい進歩により腎機能がまったく廃絶した状態でも長期生存が可能となり,現在透析患者数は約30万人に達しているが,この多くは本症の病態を示す.その他の疾患によるsHPTは軽度なものが多く,必ずしも病態の中心とはならず,低カルシウム血症やビタミンD代謝障害が臨床的問題となることが多い.
病態生理
 sHPTをきたす疾患は,慢性腎不全,ビタミンD作用不全症(ビタミンD不足/欠乏・活性化障害・不応症),PTH不応症,その他(薬剤性や組織へのCaの取り込みなど)に大別される(表12-5-5).
1)慢性腎不全(図12-5-12):
腎機能低下に伴い腎のリン排泄能低下によるリンの蓄積(高リン血症)と腎障害やリン蓄積に伴うFGF23高値に起因したビタミンDの活性化障害による活性型ビタミンDの減少が低カルシウム血症を招き,その結果PTH分泌過剰をきたす.これにより血清CaとPは正常化するが,PTH高値は持続する.さらに腎機能の低下が進行すると,骨のPTHに対する抵抗性,副甲状腺のビタミンD受容体やCa感知受容体発現の低下に伴う副甲状腺細胞の活性型ビタミンDに対する抵抗性やCa感受性の低下,リンによる直接作用によりPTHはさらに上昇するとともに副甲状腺の過形成が進展する.
2)ビタミンD作用不全症(図12-5-13):
ビタミンD不足/欠乏症は,紫外線への暴露不足,食餌からのビタミンD摂取不足,消化管の吸収障害などにより起こる.近年特に高齢者においてビタミンD不足/欠乏をきたしている例が多く存在することが明らかとなってきている.ビタミンD活性化障害は慢性腎不全に伴う1α-ヒドロキシラーゼ活性の低下やこの酵素の遺伝子の変異(ビタミンD依存症I型)などによりもたらされる.また抗痙攣薬(フェニトイン,フェノバルビタールなど)によりビタミンD代謝障害が引き起こされることもある.ビタミンD不応症はビタミンD受容体の遺伝子の変異によりもたらされ,ビタミンD依存症Ⅱ型と称されている.本症ではビタミンD受容体のホルモン結合領域やDNA結合領域をコードする遺伝子領域内の変異が同定されている.いずれも腸管からのCa吸収促進やPTH合成・分泌の抑制作用が減弱するためsHPTが引き起こされる.
3)PTH不応症:
PTH不応症をきたす代表的疾患である偽性副甲状腺機能低下症ではPTHの受容機構に異常が存在するため,低カルシウム血症をきたし,その結果としてsHPTが起こる(詳細は【⇨12-5-8)】).
4)その他:
横紋筋融解,化学療法に伴う腫瘍組織の広範な壊死,骨形成性骨転移,急性膵炎などに起因する組織へのCaの取り込み,原発性副甲状腺機能亢進症の副甲状腺摘出後や甲状腺機能亢進症における甲状腺摘出後の骨へのCaの取り込み(hungry bone症候群)そしてビスホスホネート製剤などの強力な骨吸収抑制薬,などにより低カルシウム血症がみられることがある.これらの場合にも,低カルシウム血症の結果としてsHPTが起こる.
臨床症状
 sHPTでは偽性副甲状腺機能低下症などの一部の疾患を除いてテタニーなどの低カルシウム血症による症状が認められないことが多い.これは,PTHの上昇により著明な低カルシウム血症をきたしにくいからである.慢性腎不全患者にみられる骨病変は腎性骨異栄養症と総称される.これには慢性的なPTH過剰による汎発性線維性骨炎に加え,ビタミンD活性化障害などによる骨軟化症,血中Ca×P積の上昇による異所性石灰化,β2-ミクログロブリンからなるアミロイド骨関節症,皮膚・筋肉・皮下脂肪組織に虚血性壊死をきたすカルシフィラキシスなどがみられる.これらのため,骨・関節痛,瘙痒症,骨変形そして靱帯損傷などが起こってくる.
 ビタミンD欠乏症では乳児,小児の場合はくる病,成人の場合は骨軟化症になる.ビタミンD依存症I型とⅡ型ではくる病がみられる.ビタミンD依存症Ⅱ型では禿頭を伴うことが多いが,これは毛髪におけるビタミンD受容体異常による.偽性副甲状腺機能低下症ではテタニーなど低カルシウム血症の症状,Albright遺伝性骨異栄養症(Albright hereditary osteodystrophy)と称される身体的特徴,大脳基底核の石灰化を有することが多い.
診断・鑑別診断
 偽性副甲状腺機能低下症以外では著明な低カルシウム血症をきたすことは少なく,正常下限〜軽度低下例が多い.血清リン濃度が診断の重要な手がかりとなる.高リン血症が存在する場合には,慢性腎不全,組織障害,PTH作用不全が考えられ,逆に低リン血症では,組織への取り込みの亢進,ビタミンD作用の低下,PTH作用の亢進などを疑う.したがって,血清リンは慢性腎不全以外のビタミンD作用不全症やhungry bone症候群では低値を示すのに対し,偽性副甲状腺機能低下症と慢性腎不全では高値を示す.ビタミンD作用不全症の大部分では血中ALPは高値を示す.ビタミンD代謝物の血中濃度に関しては,ビタミンD不足/欠乏症ではビタミンDの充足状態の指標として最も有用な25-(OH)-Dの低下,ビタミンD依存症I型や慢性腎不全などのビタミンD活性化障害では1,25-(OH)2-Dの低下,そしてビタミンD依存症Ⅱ型では1,25-(OH)2-Dの著明な高値を示す.PTH測定法については,PTHは腎で代謝,排泄されるため,PTHフラグメントを測定するC-terminalやmidPTHの測定方法では,腎機能低下があると,見かけ上高値となってしまう.インタクトPTHあるいはPTH(1-84)のみを認識するwhole PTHアッセイで測定すべきである.
合併症・予後
 慢性腎不全患者では骨以外の軟部組織の石灰化が高率に認められ,異所性石灰化と称す.石灰化は血管や関節周囲などに好発する.慢性腎不全の死因として,心血管合併症は非常に頻度が高く,そのため特に血管石灰化の防止は重要である.Ca(mg/dL)×P(mg/dL)積が65〜70をこえると異所性石灰化のリスクが高まるため,リンの管理がきわめて重要となる.
治療
1)慢性腎不全:
慢性腎臓病(CKD)・透析患者におけるsHPTの管理については,国際腎臓病ガイドライン機構や日本透析医学会からのガイドラインが発表されており,高リン血症と活性型ビタミンD合成の低下などに起因する低カルシウム血症の是正を最優先し,PTH濃度の適正維持を目指すための管理指針が示されている. a)食事療法:リンおよび蛋白質の制限.
 b)リン吸着剤:腎機能が廃絶した状態では,食事制限のみでリン濃度を適切に維持することは難しいことが多く,またこれを透析で十分除去することも困難である.このため,食事中のリンと結合し,腸管からのリンの吸収を抑制する目的で,リン吸着剤が広く用いられている.以前は水酸化アルミニウムが用いられていたが,骨に沈着して骨軟化症を起こすことが判明し,使用禁止となった.これに代わり炭酸Caが用いられるようになったが,高Caを起こしうるという欠点がある.これに対応するため陽性荷電基をもつポリマーや炭酸ランタンが開発されている. c)活性型ビタミンD:慢性腎不全では活性型ビタミンD合成の律速酵素である1α-ヒドロキシラーゼの活性化が障害されているため,活性型ビタミンDそのものである1,25-(OH)2-D3またはそのプロドラッグである1α-(OH)-D3が用いられる.しかし慢性腎不全患者では,副甲状腺のビタミンD受容体数が減少しており,生理的な活性型ビタミンDの投与量ではPTH分泌を抑制できないことが多い.このような例にはビタミンDパルス療法が行われる.すなわち,大量の活性型ビタミンDを間欠的に投与することにより,高カルシウム血症をきたすことなくPTH分泌を抑制する治療法である.さらに血清Ca上昇作用の弱い,新規ビタミンD誘導体(マキサカルシトリオール,22-オキサカルシトリオールなど)も開発されている. d)Ca感知受容体作働薬:慢性腎不全患者では副甲状腺のCa感知受容体発現が低下しCaに対する感受性の低下がある.本薬剤はCa感知受容体に選択的に作用し,Caに対する感受性を上昇させる作用を有し,血中PTH,Ca×P積を低下させることが示されている. e)副甲状腺摘出術,経皮的エタノール注入療法:上記の保存的治療法に抵抗性を有する例には,第一選択として副甲状腺の亜全摘または全摘出+一部前腕皮下に自家移植が行われる.またこれに代わる治療法として,経皮的エタノール注入療法(PEIT)が選択されることもある.
2)ビタミンD作用不全症:
ビタミンD不足/欠乏症はビタミンDの補充により改善する.ビタミンD活性化障害によるものでは,生理量の活性型ビタミンDの投与により改善する.ビタミンD不応症に対しては活性型ビタミンDの大量投与が行われるが,反応性はさまざまである.
3)PTH不応症:
偽性副甲状腺機能低下症には活性型ビタミンDの投与を行う.[杉本利嗣]
■文献
Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group: KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis evaluation, prevention, and treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl, S1-S130, 2009.
日本透析医学会:透析患者における二次性副甲状腺機能亢進症治療ガイドライン.透析会誌,39: 1434-1455, 2006.

出典:内科学 第10版
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